PCSK—9抑制剂在治疗高胆固醇血症方面的研究进展(2)
3.3临床试验 PCSK-9抑制剂正在进行很多Ⅱ期和Ⅲ期试验，目前的试验主要针对Evolocumab和Alirocumab，临床试验涉及Alirocumab的包括ODYSSEY COMBO Ⅱ、ODYSSEY FH和单药治疗Ⅲ期试验；涉及Evolocumab的包括GAUSS-2试验、OSLER试验和RUTHERFORD试验，研究已经对其在短和长期效果和安全性方面做出了评价。
3.3.1 Alirocumab
3.3.1.1 ODYSSEY COMBOⅡ COMBOⅡ是欧洲、美洲、韩国等126个中心参与的为期104 w的双盲、双哑、活性控制、平行组试验，该试验主要是比较有心血管高风险的高胆固醇血症患者在最大可耐受剂量他汀治疗仍控制不佳时Alirocumab和依折麦布作为辅助治疗的效果[16]。患者被随机分成2：1，两组同时接受最大可耐受他汀治疗的情况下每2 w皮下注射Alirocumab75 mg同时口服安慰剂或口服依折麦布同时皮下注射安慰剂。试验的初级目标是计算从基线到第24 w低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein-cholesterol，LDL-C)变化的百分比，Alirocumab组为-50.6±1.4%，依折麦布组为-20.7±1.9%，其差距达到-29.8(P<0.0001)。另外患者血脂水平在24 w达到LDL-C<1.8 mmol/L这个目标的比例在Alirocumab组为77%，依折麦布组则为45.6%(P<0.0001)；安全终点方面，Alirocumab組经历不良事件导致试验中止的比例稍高(Alirocumab组达到71.2%，依折麦布组为67.2%)，并没有特殊类型的不良事件[16]。
, 百拇医药
试验结论是Alirocumab被证明比目前标准治疗药物依折麦布具有更有效的降低LDL-C效果，且Alirocumab在患者中耐受良好，因此提供了与依折麦布类似的干净描述[16]。
3.3.1.2 Alirocumab单药治疗 这个Ⅲ期、随机、双盲、双哑研究评估了对于有中等心血管风险的高胆固醇血症患者且此前没有接受他汀或其他降脂治疗，在接受Alirocumab与依折麦布治疗后的有效性和安全性的对比[17]。患者每天口服依折麦布10 mg或每2 w皮下注射Alirocumab75 mg且假设第8wLDL-C≥70 mg/dL，在第12 w时将滴定剂量增加到每2 w皮下注射Alirocumab150 mg。试验初级终点是Alirocumab与依折麦布组从基线水平到第24 w平均LDL改变的百分比，Alirocumab在24 w时可以比依折麦布降低更多的载脂蛋白B、总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇。Alirocumab组有69%的患者经历了治疗紧急不良事件而依折麦布组的比例为78%， 每组各有1例患者出现严重治疗紧急不良事件但他们最后都康复而且完成了试验。结果显示在24 w时间内，Alirocumab比依折麦布有优势。适当心血管风险患者中，每2 w皮下注射Alirocumab75 mg对于超过50%患者在降低LDL水平方面都是有效的。Alirocumab表现了与依折麦布相当的可耐受性和安全性，因此可以替代依折麦布成为他汀不能耐受患者的备选药物[17]。
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3.3.1.3 ODYSSEY FH STUDIES ODYSSEY研究是一个由三个试验(FH1、FH2、HIGH FH)组成的汇编，该研究是随机、双盲、安慰剂控制的，目的是评估Alirocumab治疗FH的效果，试验对象选取在最大可耐受剂量他汀稳定治疗≥4 w仍不能控制血脂水平伴或者不伴其他降脂治疗的患者[18]， 患者被随机分成2：1皮下注射Alirocumab或安慰剂。初级效果终点为从基线到第24 w计算得出的LDL百分比改变，这些研究目前仍在进行，将会评估Alirocumab在治疗FH方面的有效性和长期有效性[18]。
3.3.2 Evolocumab
3.3.2.1 GAUSS-2试验 该试验为随机并通过安慰剂控制的Ⅲ期临床试验，在不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者身上比较了皮下注射Evolocumab和口服依折麦布的效果。GAUSS-2表明elovocumab在10～12 w和12 w时有LDL水平突出的降低，即使用Evolocumab治疗的患者较依折麦布更容易达到LDL-C目标水平。肌痛作为治疗过程的主要副作用在约8%的患者中发生，但同时肌痛普遍发生在服用低剂量他汀的患者身上(他汀和非他汀比例为17%与6%)。最后数据分析表明Evolocumab在他汀不耐受患者中可以明显降低LDL的水平，且在高风险患者中经Evolocumab治疗的患者超过75%可以达到低于100 mg/dL的水平，依折麦布组则低于10%。
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Evolocumab试验证明大约96%的患者可以耐受该药。另外，Evolocumab治疗收益可以作为LDL水平明显上升而他汀不耐受的患者潜在的替代治疗手段，同时也许会在胆固醇管理方面替代依折麦布等药物[19]。
3.3.2.2 OSLER 该试验比较了Evolocumab与标准治疗(Standard Of Care，SOC)在降LDL水平方面的长期效果。参与者被随机以2：1样式分成两个治疗组，并接受每四周注射一次Evolocumab420 mg和SOC(736例)或单独接受SOC(368例)，接受Evolocumab治疗较基线水平相比LDL-C有持久稳固的降低。试验结果表明肌氨酸激酶和转移酶升高并不明显，患者多出现头痛、头晕、失眠、背痛等症状，并且有一例患者在Evolocumab及SOC组试验期间死亡，但是这位患者有明确的冠心病病史；另外，在持续5个月的OSLER试验中发现一例心室动脉瘤患者[20]。总之，该试验表明持续52周的试验可以观察到LDL水平明显降低，Evolocumab和SOC配合使用治疗高胆固醇血症比单独使用SOC更有效。, 百拇医药(杨晓娜 孟照辉)
3.3.1 Alirocumab
3.3.1.1 ODYSSEY COMBOⅡ COMBOⅡ是欧洲、美洲、韩国等126个中心参与的为期104 w的双盲、双哑、活性控制、平行组试验，该试验主要是比较有心血管高风险的高胆固醇血症患者在最大可耐受剂量他汀治疗仍控制不佳时Alirocumab和依折麦布作为辅助治疗的效果[16]。患者被随机分成2：1，两组同时接受最大可耐受他汀治疗的情况下每2 w皮下注射Alirocumab75 mg同时口服安慰剂或口服依折麦布同时皮下注射安慰剂。试验的初级目标是计算从基线到第24 w低密度脂蛋白胆固醇(Low Density Lipoprotein-cholesterol，LDL-C)变化的百分比，Alirocumab组为-50.6±1.4%，依折麦布组为-20.7±1.9%，其差距达到-29.8(P<0.0001)。另外患者血脂水平在24 w达到LDL-C<1.8 mmol/L这个目标的比例在Alirocumab组为77%，依折麦布组则为45.6%(P<0.0001)；安全终点方面，Alirocumab組经历不良事件导致试验中止的比例稍高(Alirocumab组达到71.2%，依折麦布组为67.2%)，并没有特殊类型的不良事件[16]。
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试验结论是Alirocumab被证明比目前标准治疗药物依折麦布具有更有效的降低LDL-C效果，且Alirocumab在患者中耐受良好，因此提供了与依折麦布类似的干净描述[16]。
3.3.1.2 Alirocumab单药治疗 这个Ⅲ期、随机、双盲、双哑研究评估了对于有中等心血管风险的高胆固醇血症患者且此前没有接受他汀或其他降脂治疗，在接受Alirocumab与依折麦布治疗后的有效性和安全性的对比[17]。患者每天口服依折麦布10 mg或每2 w皮下注射Alirocumab75 mg且假设第8wLDL-C≥70 mg/dL，在第12 w时将滴定剂量增加到每2 w皮下注射Alirocumab150 mg。试验初级终点是Alirocumab与依折麦布组从基线水平到第24 w平均LDL改变的百分比，Alirocumab在24 w时可以比依折麦布降低更多的载脂蛋白B、总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇。Alirocumab组有69%的患者经历了治疗紧急不良事件而依折麦布组的比例为78%， 每组各有1例患者出现严重治疗紧急不良事件但他们最后都康复而且完成了试验。结果显示在24 w时间内，Alirocumab比依折麦布有优势。适当心血管风险患者中，每2 w皮下注射Alirocumab75 mg对于超过50%患者在降低LDL水平方面都是有效的。Alirocumab表现了与依折麦布相当的可耐受性和安全性，因此可以替代依折麦布成为他汀不能耐受患者的备选药物[17]。
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3.3.1.3 ODYSSEY FH STUDIES ODYSSEY研究是一个由三个试验(FH1、FH2、HIGH FH)组成的汇编，该研究是随机、双盲、安慰剂控制的，目的是评估Alirocumab治疗FH的效果，试验对象选取在最大可耐受剂量他汀稳定治疗≥4 w仍不能控制血脂水平伴或者不伴其他降脂治疗的患者[18]， 患者被随机分成2：1皮下注射Alirocumab或安慰剂。初级效果终点为从基线到第24 w计算得出的LDL百分比改变，这些研究目前仍在进行，将会评估Alirocumab在治疗FH方面的有效性和长期有效性[18]。
3.3.2 Evolocumab
3.3.2.1 GAUSS-2试验 该试验为随机并通过安慰剂控制的Ⅲ期临床试验，在不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者身上比较了皮下注射Evolocumab和口服依折麦布的效果。GAUSS-2表明elovocumab在10～12 w和12 w时有LDL水平突出的降低，即使用Evolocumab治疗的患者较依折麦布更容易达到LDL-C目标水平。肌痛作为治疗过程的主要副作用在约8%的患者中发生，但同时肌痛普遍发生在服用低剂量他汀的患者身上(他汀和非他汀比例为17%与6%)。最后数据分析表明Evolocumab在他汀不耐受患者中可以明显降低LDL的水平，且在高风险患者中经Evolocumab治疗的患者超过75%可以达到低于100 mg/dL的水平，依折麦布组则低于10%。
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Evolocumab试验证明大约96%的患者可以耐受该药。另外，Evolocumab治疗收益可以作为LDL水平明显上升而他汀不耐受的患者潜在的替代治疗手段，同时也许会在胆固醇管理方面替代依折麦布等药物[19]。
3.3.2.2 OSLER 该试验比较了Evolocumab与标准治疗(Standard Of Care，SOC)在降LDL水平方面的长期效果。参与者被随机以2：1样式分成两个治疗组，并接受每四周注射一次Evolocumab420 mg和SOC(736例)或单独接受SOC(368例)，接受Evolocumab治疗较基线水平相比LDL-C有持久稳固的降低。试验结果表明肌氨酸激酶和转移酶升高并不明显，患者多出现头痛、头晕、失眠、背痛等症状，并且有一例患者在Evolocumab及SOC组试验期间死亡，但是这位患者有明确的冠心病病史；另外，在持续5个月的OSLER试验中发现一例心室动脉瘤患者[20]。总之，该试验表明持续52周的试验可以观察到LDL水平明显降低，Evolocumab和SOC配合使用治疗高胆固醇血症比单独使用SOC更有效。, 百拇医药(杨晓娜 孟照辉)
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